Selasa, 31 Januari 2012

REVIEW JURNAL Carcinogenic Effects in a Phenylketonuria Mouse Model

REVIEW JURNAL
Carcinogenic Effects in a Phenylketonuria Mouse Model


BAB I
PENDAHULUAN

Metabolisme adalah proses pengolahan zat -zat yang diperlukan oleh tubuh agar tubuh dapat menjalankan fungsinya. Kelainan genetik pada metabolisme asam amino banyak ditemukan seringkali disebabkan oleh kelainan genetik yang mengakibatkan hilangnya enzim tertentu yang diperlukan untuk merangsang suatu proses metabolisme. Enzim yang telah berubah secara genetik ini dapat betul-betul tidak aktif atau, enzim ini dapat memperlihatkan hanya sebagian aktivitas enzim normal (Lehninger  L., 1982). Senyawa antara spesifik akibat kelainan genetik pada metabolisme asam amino nantinya akan terakumulasi sehingga akan menyebabkan kelainan seperti, kelainan ikatan syaraf tertentu sehingga tidak dapat berkembang dengan baik, dan dapat menyebabkan retardasi mental.
Fenilalanin adalah salah satu dari 9 asam amino essensial yang terdapat pada semua protein makanan seperti daging, telur, ikan, susu, keju dan dalam jumlah yang yang sedikit pada sereal, sayuran dan buah-buahan. Fenilalanin sangat diperlukan oleh tubuh kita untuk membuat protein tubuh. Di dalam saluran pencernaan, protein makanan dicerna menjadi asam amino sebelum diserap. Asam amino ini diperlukan untuk membuat protein tubuh atau diubah menjadi asam amino jenis lain.
Fenilalanin selain merupakan bahan baku protein tubuh juga diubah menjadi salah satu asam amino non essensial yang disebut tirosin, yang nantinya juga akan diolah menjadi protein tubuh. Proses perubahan dari fenilalanin menjadi tirosin memerlukan enzim yang disebut enzim fenilalanin hidroksilase.


BAB II
KAJIAN PUSTAKA

A. Fenilketonuria
          Fenilketonuria adalah penyakit genetik dimana penderita tidak dapat memetabolisme fenilalanin secara baik karena tubuh tidak mempunyai enzim fenilalanin hidroksilase yang mengoksidasi fenilalanin menjadi tirosin. Tidak terbentuknya enzim fenilalanin hidroksilase disebabkan oleh mutasi pada gen yang mengatur pembentukan enzim fenilalanin hidroxilase. Apabila tubuh kekurangan enzim fenilalanin hidroksilase maka fenilalanin yang seharusnya diubah menjadi tirosin akhirnya diubah menjadi fenilpiruvat.

Gambar 1 Lintas normal bagi pengubahan fenilalanin dan tirosin
 menjadi aseto-asetil-KoA dan asam fumarat. Enzim pertama pada
 lintas ini menderita kelainan pada penyakit genetik fenilketonuria

            Fenilpiruvat dihasilkan dari transaminasi fenilalanin dengan α-ketoglutarat. Fenilpiruvat merupakan senyawa “buntu” karena tidak dapat diuraikan. Molekul ini sebagian akan terakumulasi dalam darah, jaringan dan ada juga yang dikeluarkan dalam bentuk urin. Urin yang dihasilkan berbau khas karena mengandung fenilketon. Sehingga sampai saat ini disebut fenilketonuria yang artinya fenilketon pada urin.

Gambar 2 Pembentukan fenilpiruvat oleh lintas pengganti pada fenilketonuria
Kelebihan fenilpiruvat dalam darah dapat menghambat perkembangan normal otak pada bayi/anak-anak,menyebabkan fungsi mental menurun drastis atau biasa disebut retardasi mental gawat.

B. Mutasi

            Mutasi adalah perubahan susunan nukleotida pada DNA baik karena pengurangan (deletion), penambahan (insertion), maupun perpindahan atau pertukaran (translocation). Oleh karena itu, bila terjadi perubahan susunan nukleotida pada DNA, maka asam amino penyusun protein yang dikodenya akan mengalami perubahan, sehingga protein yang bersangkutan menjadi abnormal. Protein yang abnormal tersebut tentunya akan mempunyai fungsi yang abnormal pula.

C. Efek Karsinogenik

Karsinogenik adalah suatu bahan yang dapat mendorong/menyebabkan kanker. Seseorang menderita kanker sebagai akibat dari berbagai faktor yaitu paparan terhadap herediter (genetik). Secara herediter (genetik), bisa terjadi karena ketidakstabilan genomik atau gangguan pada proses metabolisme seluler. Kanker adalah penyakit dimana sel-sel rusak di dalam tubuh penderita tidak mengalami program kematian sel, dan tumbuh secara tidak terkontrol dengan metabolisme yang menyimpang. Karsinogen mungkin meningkatkan resiko terjadinya kanker dengan merubah metabolisme seluler atau merusak DNA langsung di dalam sel sehingga mengganggu proses biologis dan menginduksi pembelahan sel secara tidak terkontrol dan akhirnya menyebabkan terjadinya pembentukan tumor. Biasanya, sel yang mengalami perubahan DNA yang terlalu parah akan diarahkan untuk masuk pada program kematian sel, tetapi jika jalur program kematian sel ini rusak maka sel akan
berubah menjadi sel kanker.

BAB III
PEMBAHASAN
          Pada penderita fenilketonuria (PKU) kandungan fenilpiruvatnya tinggi berbahaya bagi tubuh karena dapat menyebabkan retardasi mental. Namun, ternyata turunan dari fenilpiruvat yaitu fenil asetat (PA) diduga dapat menjadi anti kanker. Untuk membuktikan kebenaran pernyataan tersebut maka dilakukan penelitian menggunakan tikus mutan yang sudah direkayasa gennya sehingga tidak dapat menghasilkan enzim fenil hidroksilase. 
            Tikus yang dijadikan sampel dijadikan dua kelompok yaitu, homozigot (HMZ) dan heterozigot (HTZ). Tikus HMZ dianalogikan sebagai penderita PKU,  sedangkan HTZ dianalogikan sebagai manusia normal. Pada table 1. Fenilacetat, fenillaktat, dan fenilpiruvat tidak terdeteksi pada kelompok heterozigot (HTZ). Kadar tirosin pada heterozigot (HTZ) lebih banyak dibandingkan kelompok homozigot (HMZ) dan fenilalanin pada kelompok HTZ lebih rendah dibandingkan dengan kelompok HMZ. Hal ini terjadi karena pada kelompok HTZ, fenilalanin pada dikatalisis menjadi tirosin, tidak seperti pada kelompok HMZ.

 Kedua kelompok tersebut diberikan 7,12-dimethylbenz[a]anthracene (DMBA) sebagai karsinogen. Agar dapat dilihat perbedaan pertumbuhan tumor pada model tikus PKU dengan tikus yang normal. DMBA merupakan pro-karsinogen dan harus diaktifkan terlebih dahulu menjadi 3,4-dihydrodiol. Enzim yang berperan dalam katalisis tersebut terdapat di liver yaitu, enzim P450 CYP1B1. Namun, ada enzim lain yaitu CYP1A1 yang ikut memberikan kontribusi dalam metabolism DMBA.
Untuk mengetahui apakah terjadi penurunan dari penginduksian tumor, maka dilakukan perlakuan dengan memberikan pellet MPA ketika sample berusia lima minggu. Pada kelompok HTZ 4/20 mati dan kelompok HMZ 5/20 mati. Namun, tikus yang mati tersebut tidak dimasukkan dalam analisis. Pada gambar 1, antara minggu ke-12 dan ke-16  sudah terlihat adanya penurunan jumlah tikus yang tidak terkena tumor.


 Pada tabel 2. Dapat dilihat bahwa 4-CPA pada kelompok homozigot ternyata tidak memperlihatkan hasil yang signifikan. Pada fenilasetat, fenillaktat, dan fenilpiruvat penambahan 4-CPA hanya berbeda sedikit dan tidak signifikan.
KESIMPULAN

Meski demikian, PKU merupakan salah satu dari sedikit penyakit genetis yang bisa dikendalikan melalui diet. Pasien yang diet rendah fenilalanina dan tinggi tirosina hampir dapat sembuh total



DAFTAR PUSTAKA

Sudiana, I ketut. 2008. Patobiologi Molekuler. Jakarta: Salemba medika.

Tidak ada komentar:

Poskan Komentar