Jumat, 17 Februari 2012

Mutasi DNA Mitokondria pada Penyakit dan Penuaan



Mitokondria merupakan organel sel yang berfungsi untuk memproduksi energy berupa ATP melalui rantai transport electron atau system fosforilasi oksidatif (OXPHOS) oleh kompleks protein. Kompleks protein ini terletak di membrane dalam mitokondria. Transfer electron melalui kompleks protein ke oksigen dan translokasi proton menyebabkan gradient proton pada membrane dalam mitokondria. Gradien ini digunakan untuk membentuk ATP oleh ATP sintase. Mitokondria memiliki peran yang penting yaitu pengaturan dan penyimpanan kalsium intraseluler dan regulasi apoptosis. Mitokondria juga merupakan tempat utama dari ROS (reactive oxygen species) yang merupakan produk alami selama OXPHOS. ROS memiliki kemampuan untuk merusak DNA, protein, dan lipid. ROS ini dapat merusak DNA mitokondria (mtDNA) yang menyebabkan terganggunya system OXPHOS yang akan membuat produksi ROS meningkat dan menyebabkan penuaan.
Mitokondria dianggap sebagai bakteri yang terperangkap di sel eukariotik. MtDNA memiliki dua untai ganda yang berbentuk lingkaran.  MtDNA memiliki 37 gen yang mengkode 13 protein, yang merupakan subunit dalam rantai respirasi, 22 tRNA, dan 2 rRNA yang dibutuhkan untuk sintesis protein dalam mitokondria. Protein yang dibutuhkan mitokondria namun tidak dikode oleh mtDNA akan dikode oleh nucleus dan diangkut ke mitokondria.
MtDNA dilaporkan memiliki tingkatan mutasi yang lebih tinggi dibandingankan DNA nucleus. Hal ini dikarenakan sejumlah factor termasuk kurangnya pelindung histon dan jarak yang dekat genom dengan membrane dalam dimana ROS secara terus-menerus diproduksi. Namun, mitokondria memiliki sejumlah enzim antioksidan untuk melawan kerusakan ini dan juga enzim perbaikan DNA yang meliputi MUTYH dan OGG1.
Gambar 1. Diagram yang memperlihatkan beberapa kunci fenotip yang berasosiasi dengan mutasi mtDNA dan mutasi pada gen yang mengkode protein yang memiliki peranan untuk pengaturan mitokondria.

Mutasi mtDNA telah terbukti menyebabkan sejumlah penyakit dnegan berbagai fenotip dan umur yang diserang IGambar 1). Penyakit dari mutasi mtDNA ini tidak diketahui, namun kejadian epidemiologi dari timur laut Inggris menunjukkan 1 dari 10.000 individu akan terpengaruh 1:6000. Biasanya gangguan ini adalah neurologis fenotipe mulai dari neuropati optic hingga dementia. Pasien-pasien ini seringkali memiliki keterlibatan jaringan lainnya, termasuk jantung dan system endokrin.
Mutasi mtDNA telah terbukti terakumulasi dengan umur pada beberapa jaringan. Pada sebagian besar jaringan, tingkat mutasi somatic sangat rendah. Namun, penemuan penting pada jaringan dari kaum tua yaitu defisiensi COX dalam sel-sel. Sel-sel ini memiliki karakteristik yang sama seperti sel-sel yang terlihat pada pasien mewarisi mtDNA. Studi dari sel ini menunjukkan bahwa ada ekspansi klonal dari mutasi mtDNA dengan setiap sel dan tingkatmtDNA bermutasi cukup tinggi untuk melewati ambang kekurangan rantai respirasi.
Mutasi titik mtDNA juga telah menunjukkan peningkatan dengan umur. Hal yang paling mencolok dengan akumulasi mutasi titik mtDNA dengan umur yaitu pada kolon manusia. Kriptus epitel kolon memiliki sel batang pada bagian bawah dan keturunan dari sel batang ini akan berpindah ke kriptus.


Tidak ada komentar:

Poskan Komentar